无期迷途主线悲鸣的核心不是单纯堆输出，而是同時處理左右兩條路線、提前准備多核破壞，並避免敵人進入西比拉附近的不可阻擋區域。關卡推薦等級爲74級，最多上陣6名禁閉者，共有24名敵人；隊伍至少需要一名堅韌承傷、一名治療、兩名破核角色、一名範圍輸出和一名減速或輔助角色。練度不足時可借用高等級助戰，優先借範圍清雜或兼具三核破壞能力的角色，單靠一個前排硬扛很容易在後半段。
開局應把主要承傷角色放在右側主路線前方，遠程輸出和治療放在中後排，確保兩條路線都能覆蓋；減速角色盡量靠近右側來敵方向，用來拖延高傷敵人。第一波右側會出現兩名費沙劍士，都是三核心，優先用前排阻擋並集中破核，或先用減速、恐懼等效果拖住，等其暴露核心後再交破核技能。第二波會從左右兩邊出現砂海舞者和遊蕩槍手，所有敵人均爲兩核心，此時不要把隊伍全部移動到右側，至少留一名遠程或破核角色照看左路，否則很容易在右邊處理劍士時被左側漏怪。第三波的費沙研究員·首席同樣有兩核心，右側兩名敵人的傷害更高，應先控住右路，再用治療覆蓋前排。
第四波開始要把範圍輸出留給密集敵群，煉金獸·火蜥蜴、費沙劍士和煉金獸·吞噬之獅會同時出現，其中火蜥蜴帶有回避效果，看到回避狀態時不要連續傾瀉必殺，先用普通攻擊或減速拖時間，待回避結束後再開諾克斯、萦萦等範圍技能。第五波會疊加費沙研究員·首席和剝皮者，如果第四波尚未清完，建議先破掉首席的核心，再處理近身敵人，避免高傷單位與前波殘怪同時壓到前排。治療技能不要等到角色只剩一小段血再使用，當前排降至約一半生命時就應提前補血或換位。
最終波的正確順序是先處理煉金獸·銜尾蛇，再擊殺煉金獸·吞噬之獅。銜尾蛇會爲吞噬之獅提供護盾，場上出現後應立即保留至少一次三核心破壞和一次兩核心破壞，優先打掉銜尾蛇的3核心，再破吞噬之獅的2核心；若使用000、澈或其他範圍破核角色，盡量等兩名敵人同時進入技能範圍後釋放。火蜥蜴存在回避時先控場，銜尾蛇核心出現後集中火力，核心擊破後再讓主輸出開大收尾。沒有範圍破核角色時，可用兩個單體破核手分擔，但必須提前計算能量，不能把所有必殺耗在第一、二波。
低練度玩家應優先保證前排和治療存活，借用高等級範圍輸出後采用右路控場、左路補位、最後集中破核的打法；中等练度队伍可以用诺克斯清杂，搭配澈或000处理多核心敌人，再用萦萦的减速区域压低敌人推进速度；高练度队伍则可减少治疗依赖，把第六个位置换成增伤或第二名范围输出，争取在第四波结束前清空场面。只要前两波不漏左路、第四波不浪费范围技能、最终波先破衔尾蛇3核心，即使不能一次完成S级，也能稳定通关，再根据剩余神智值调整站位和技能释放顺序。