英雄无敌5伊莎贝尔的结局是被恶魔君主卡贝勒斯算计，遭劫至地狱并被种下黑暗弥赛亚的种子，虽被泽希尔、芬丹等英雄联手从地狱救出返回狮鹫帝国，但身上的恶魔印记无法彻底清除，黑暗弥赛亚的诞生已成定局，后续她还经历替身篡权、内战，最终斩杀替身并退位，建立神圣独角兽帝国。
伊莎贝尔作为圣堂战役的核心，从王后逐步沦为阴谋的牺牲品，在主线推进中被恶魔卧底拜娅拉多次设计，先是丈夫尼科莱战死，她接手帝国后又被软禁，泽希尔、哥德里克、芬丹联合黑暗精灵雷拉格试图对她进行本性还原仪式，却被伪装成莎蒂娅的拜娅拉破坏，直接被带往地狱核心谢尔戈。地狱中她被卡贝勒斯强行种下黑暗弥赛亚的种子，灵魂也被抽取部分维持拜娅拉的伪装，四英雄凭借狮鹫之心传送至地狱，一路攻破恶魔防线，击败拜娅拉与卡贝勒斯将其救回，但此时伊莎贝尔已被恶魔之力侵蚀，法师的净化仪式无法彻底根除隐患，黑暗弥赛亚的阴谋已然成功。
推进伊莎贝尔路线时，前期要优先提升她的领导力与光明魔法，领导力能提升部队士气，让单位有概率额外行动，光明魔法的治疗、复活与祝福法术是圣堂部队续航的关键，技能树优先点满防御天赋，配合骑士、天使等高防单位减少战损。关卡推进中，第一关需快速收集农民与步兵，优先收编野外中立单位，金币全部用于补兵而非建筑；第二关要在时限内攻占强弓城堡，攒够100弓箭手再攻阿什伍德，利用河流浅滩快速行军；后期地狱关卡面对深渊领主等强敌，用皇家狮鹫搭配少量杂兵吸引火力圣斗士星矢：正义传说，，主力远程输出，同时尽早挖掘阿萨之泪建造城堡奇迹，稳固经济与兵力优势。
救出伊莎贝尔后，拜娅拉化作她的模样返回帝国搅起内战，真正的伊莎贝尔则与雷拉格隐匿，直到伊拉亚找上门才加入反抗军，参与多场攻城战后亲手斩杀冒名的拜娅拉。但历经地狱折磨与内战纷争的她，已无心执掌狮鹫帝国，最终将王位让给芙蕾达，自己牵头建立神圣独角兽帝国，以另一种方式守护这片土地，而她体内未消的恶魔印记与黑暗弥赛亚的伏笔，也成为后续故事的关键线索。