在完成侠盗猎车手5的主线剧情后，玩家可以选择三种不同的结局：杀死崔佛、杀死麦克或选择第三条路让三人共同存活。无论选择哪种结局，游戏世界依然开放，玩家可以继续探索洛圣都并体验未完成的支线任务与活动。主线任务结束后，富兰克林会收到来自咖啡馆老板文斯的消息，开启涉及鬼魂的系列任务。这些任务会引导玩家重新遇见一些曾经的角色，并通过特定剧情扩展游戏世界的深度。
如果选择让三位主角全部存活的结局，玩家可以继续操作麦克、崔佛和富兰克林，体验各自的独特支线内容。崔佛的疯狂杀戮系列任务要求玩家在狂暴状态下击杀特定数量的敌人，该任务分布在洛圣都的不同区域，触发点以橙色骷髅头标志提示。麦克则可以参与电影制片相关的活动，而富兰克林能通过房地产投资和街头任务积累更多财富。游戏中的随机事件依然会触发思仙（仙道奇缘满V），例如街头抢劫或车辆追逐，玩家可以选择干预或无视。
完成主线后，玩家可以深入探索游戏的经济系统，包括股票交易和房地产投资。通过鲍沙克证交网站进行股票操作，或投资洛圣都商业房地产市场，能够大幅增加角色的资产。地堡单人出货任务提供了另一种盈利方式，玩家需要利用差事传送和卡手机等技巧高效完成任务。
游戏中的特殊载具如拖车也能在特定区域找到，佩莱托湾和沙滩岸是较常见的刷新点，驾驶这类载具需要一定操作技巧。游戏中的收集要素和挑战任务依然值得投入时间。玩家可以寻找隐藏的逃犯，完成狩猎或高空跳伞等户外活动。前往塞诺拉沙漠或奇力耶德山进行探索，能够发现独特的场景与互动内容。