孤胆枪手2中，能量武器、霰弹枪、核子重机枪与紫色离子炮是综合性能最强、最适配全场景的实用枪械，搭配使用可最大化通关效率。
能量武器里的绿色连发能量枪是中期核心神器，具备稳定的连发输出与轻微范围溅射伤害，能高效清理成群异形，面对快速突进的近战怪与远程施法怪都有稳定压制力，解锁高阶型号后，伤害与续航大幅提升，可贯穿多数关卡流程。电磁枪与激光炮属于顶级能量装备，电磁枪可穿透怪物厚重护甲，对机械单位与精英怪伤害显着，激光炮自带直线穿透与爆炸效果，能同时贯穿一排敌人，对付关卡BOSS与集群重甲单位时能快速削减血线，只是弹药获取较少，需留作关键场景使用。
霰弹枪是近战与狭窄地形的绝对霸主，单次射击覆盖范围广，近距离伤害爆发极高，面对走廊、房间等密闭空间涌出的密集小怪，可一枪清空大片区域。高级霰弹枪贴脸输出时伤害倍率极高，配合暴击芯片能快速击杀近身BOSS，玩法上可采用双持高伤霰弹枪切换射击的操作，弥补换弹间隙的输出空白，不过射程短板明显，空旷场景需搭配远程武器补位。
核子重机枪是后期站撸清场的首选，超大弹容量与极快射速，能形成持续火力网，面对海量轻甲异形可快速压制清场，开火时虽有短暂预热，但持续输出能力无人能及，适合在被怪物包围时稳住阵脚。紫色离子炮主打直线穿透与百分比伤害，对高血量重甲怪、传送装置效果拔群，一发可贯穿直线上所有目标，附带的溅射伤害能清理周边小怪，适合应对复杂地形与高防目标，只是能耗较高，出战前需备足能量电池。
中远距离作战可搭配巴雷特M82狙击枪，开镜后无子弹扩散，暴击倍率高，能先手秒杀远程火炮怪、自爆蝙蝠等威胁目标，降低被远程消耗与包围的风险。榴弹发射器与核子发射器作为副武器补充，榴弹发射器弹药廉价、爆炸范围适中，前期可辅助清怪，核子发射器爆炸威力与范围极大，适合应對大規模集群敵人，使用時注意保持距離避免自傷。遊戲玩法上，需根據場景靈活切換武器，狹窄地形用霰彈槍，開闊區域用機槍或狙擊槍，BOSS戰與精英怪群切换能量武器，同时合理分配弹药，优先清理传送器阻止怪物刷新，搭配护盾、隐形道具提升生存能力，让战斗节奏更可控。