往日不再去南方之前有必须完成的主线任务，同时也存在大量值得完成的支线与准备类内容，核心主线任务为又要当独行侠，完成该任务并与酒鬼道别后，才会正式触发前往南方的剧情，且触发后主线流程会暂时无法返回北方区域。
触发前往南方的剧情前，必须推进至又要当独行侠主线任务，此任务中会先在营地看到相关剧情回忆，接着可前往莎拉的纪念碑完成对应支线，再找欧布莱恩获取莎拉的相关线索，之后与铁汉麦克对话，麦克同意带路前往南方但提出不能返回北方的条件，最后需与酒鬼完成道别互动，这一系列主线步骤是开启南方剧情的硬性前提，缺少任意环节都无法触发南下剧情。除核心主线外，北方区域还有大量关联内容，各营地的委托任务能提升信任等级，解锁强力武器、机车升级配件与特殊制作蓝图，清理埋伏营地与感染区可获取大量资源、技能点与隐藏物资点标注，NERO检查哨与研究站点能提供永久提升属性的注射器，暴走潮清理则能获得大量经验与稀有材料，这些内容虽非强制，但完成后能大幅降低南方区域的生存难度。
南下前的裝備與資源准備是關鍵環節，武器方面需用營地信用點兌換高威力槍械，如MG45、.50口徑狙擊槍與芝加哥打字機，備足步槍、手槍與霰彈槍彈藥，同時攜帶足量燃燒瓶、手雷應對屍潮，近戰武器選擇高耐久的砍刀或鋼管聖鬥士星矢：正義傳說！，避免南方戰鬥中頻繁損壞。摩托車必須完成核心升級，優先提升油箱容量、耐久度、發動機功率與氮氣系統，南方加油站分布稀疏、路況複雜，長距離行駛與地形飛躍都依賴升級後的機車性能，後備箱需儲備至少三桶汽油與兩個修理工具箱，防止半路故障。生存物資方面，背包要塞滿醫療包、治疗药水与绷带，南方敌人与变异者伤害更高，充足药品是续航保障，还要收集废铁、布料、螺丝等基础材料，南方野外补给稀缺，自制道具与修理装备都离不开这些材料。
技能点分配需贴合玩法风格，偏好潜行就点满隐蔽、暗杀与静音移动相关技能，提升背刺伤害与潜行移动速度，减少行动噪音；喜欢正面战斗则优先强化射击伤害、换弹速度、暴击率与枪械稳定性，同时点出近战反制技能，应对怒暴熊等强力敌人的擒抱攻击；侧重生存则提升资源携带上限、生命恢复与耐力持久，延长野外探索与战斗的续航能力。北方区域的收集品如历史地标、旅游明信片也建议尽量完成，部分收集品关联隐藏剧情与成就，且南方剧情推进后再返回北方需消耗大量燃料，来回往返效率极低，一次性完成能避免后续重复奔波。
完成所有主线步骤、装备升级、资源储备与技能分配后，再次确认与酒鬼的道别互动，即可跟随铁汉麦克骑车前往南方，开启新的剧情与区域探索，南方区域敌人强度、尸潮规模与地形复杂度都会大幅提升，前期的充分准备能让后续流程更顺畅。